Bảo tàng Tôn Đức Thắng được thành lập theo Quyết định số 86/QĐ-UB ngày 18 tháng 5 năm 1988 của Ủy ban nhân dân thành phố Hồ Chí Minh, nhân dịp kỷ niệm 100 năm ngày sinh của ông (ngày 20 tháng 8 năm 1888 - ngày 20 tháng 8 năm 1988), với tên gọi ban đầu là "Nhà trưng bày cuộc đời và sự nghiệp Chủ tịch Tôn Đức Thắng" (gọi tắt là Nhà lưu niệm Chủ tịch Tôn Đức Thắng) và giao cho Sở Văn hóa và Thông tin Thành phố Hồ Chí Minh (nay là Sở Văn hóa và Thể thao) trực tiếp quản lý. Sau đó, chính thức đổi tên thành Bảo tàng Tôn Đức Thắng theo Quyết định số 894/QĐ ngày 13 tháng 8 năm 1990 của Bộ trưởng Bộ Văn hóa - Thông tin - Thể thao và Du lịch (nay là Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch). Khối công trình chính của bảo tàng này trước đây là tư dinh của Trần Thiện Khiêm, Thủ tướng chính quyền Việt Nam Cộng hòa[3] sau đó được chỉnh trang, cải tạo thành công trình bảo tàng.